از نسل سادات بود و با ۳۱ واسطه از مادر به ابراهیم المرتضی بن موسی بن جعفر(ع) می‌رسید. از کودکی وارد حوزه علمیه نجف شد و علوم اسلامی و دینی را در محضر اساتید فراگرفت. شرف‌الدین همزمان با تحصیلات فقه و اصول به مطالعه جدی احادیث از منابع معتبر شیعه و سنی پرداخت، تاریخ اسلام را فراگرفت و پیش از ۳۲ سالگی به درجه‏ اجتهاد رسید که در نوع خود بی‌نظیر بود.
سپس به لبنان رفت. پس از سه سال اقامت در شهر «شحور»، به دعوت مردم صور در جنوب لبنان راهی آنجا شد. شرف‌الدین، ابتدا مدرسه، سپس حسینیه صور را ایجاد و با همراهی پدر و برادرش حوزه علمیه‌ای را راه‌اندازی کرد و به ترویج علم و تربیت نیروهای تازه نفس همت گماشت. در حسینیه صور به فعالیت‌های دینی و اجتماعی و مذهبی پرداخت. وی در مراسم خود از سخنرانان اهل سنت نیز استفاده می‌نمود و تلاش بسیاری برای نزدیک ساختن شیعه و سنی انجام داد. او برای تربیت نسل جوان، باشگاه مجلل و زیبای «نادی الإمام الصادق(ع)» و مسجدی در نزدیکی مدرسه جعفریه ساخت، سپس مدرسه دخترانه «الزهراء» را برای تربیت دخترانی معتقد و توانمند تأسیس و پس از آن دانشکده جعفریه را پایه‌ریزی کرد. این از بزرگ‏ترین کارهای اصلاحی سیدعبدالحسین شرف‏الدین بود که در راستای مبارزات ضد استعماری و در مقابله با مدارس تبشیری بنیان‌گذاری شد و در آن دختران و پسران رایگان تحصیل می‌کردند.
مبارزه با استعمار
مدتی پیش از جنگ جهانی اول، رهبری مبارزه با دولت عثمانی را بر عهده داشت و با آغاز جنگ جهانی، در حرکت‌های استقلال‌طلبانه نقش مؤثری داشت. در کنار قحطی ناشی از توقیف اموال مردم توسط عثمانی‌ها، در قحطی ناشی از حمله ملخ‌ها به لبنان نیز در سال ۱۹۱۵ همراه مردم به اعتراض علیه استعمار پرداخت. در حالی که روزانه صدها نفر از مردم لبنان جان خود را از دست می‌دادند سید عبدالحسین در کنار مردم و به‌عنوان پناهگاه مردم جنگ‌زده ایستاده بود و آن‌ها را همراهی و تشویق به مقاومت می‌کرد.
پس از پایان جنگ جهانی اول، درپی قرارداد سایکس – پیکو، امپراتوری عثمانی تجزیه شد و لبنان به فرانسه رسید. از این پس مبارزات علامه شرف‌الدین وارد مرحله تازه‌ای شد. او ابتدا علیه فرانسوی‌ها فتوای جهاد داد و فرانسوی‌ها هم تمام تلاش خود را کردند تا علامه را از میان بردارند ولی او توانست از شهر «صور» بگریزد. فرانسوی‌ها پس از مطلع شدن از خروج او، از عصبانیت خانه و کتابخانه او را به آتش کشیدند. 
نامه‌هایی از شین به سین
از صور به دمشق و سپس به فلسطین و مصر رفت و با لباس مبدل در محافل دینی و ادبی مصر حضور می‌یافت و علما و مبارزان دینی را به «وحدت امت اسلامی» ترغیب می‌کرد. سید شرف‌الدین به دمشق رفت و سخنرانی‌های متعددی درزمینه برخورد جدی با استعمارگران فرانسه داشت، از این رو فرانسه او را به فلسطین تبعید کرد تا علامه مجبور به سکونت در«حیفا»شود. وی سپس وارد مصر شد و درزمینه وحدت شیعه و سنی سخنرانی‌های آتشین و قرای خود را بیان می‌کرد. در یکی از سخنرانی‌هایش جمله‌ای ماندگار بر زبان راند که «شیعه و سنی را روز نخست، سیاست (و مطالع سیاسی) از هم جدا کرده است و اکنون نیز باید سیاست (و مصالح سیاسی اسلام و مسلمانان) آن دو را در کنار هم بنشاند و متحدشان کند» و رشید رضا ،عالم مشهور مصری که در جلسه حاضر بود این جملات را در مجله «المنار» منتشر کرد.
مناظره با پادشاه وقت سعودی
 علامه سید عبدالحسین شرف‌الدین زمانی که در ایام حج نزد شیخ عبدالعزیز حاکم وقت عربستان سعودی رفت یک جلد قرآن به وی هدیه داد. عبدالعزیز قرآن را بوسید. در همان حال، علامه به او گفت: «چگونه جلد قرآن را که پوست بزی بیش نیست می‌بوسی؟» عبدالعزیز گفت: «من جلد را به احترام قرآنی که داخلش است می‌بوسم» علامه شرف‌الدین گفت: «احسنت! زمانی که ما قبور پیامبر(ص) یا ائمه(ع) را می‌بوسیم می‌دانیم آهن و چوب هیچ کاری نمی‌توانند بکنند، بلکه غرض ما آن کسی است که ماورای این چوب‌ها و آهن‌ها قرار دارد. ما می‌خواهیم رسول خدا(ص) را تعظیم و احترام کنیم» در این هنگام بود که عبدالعزیز اجازه داد حجاج به آثار رسول خدا(ص) تبرک جویند. 
علامه شرف‌الدین تنها فقیه شیعه است که در زمان «ملک حسین» پادشاه عربستان، به امامت در مسجدالحرام دعوت می‌شود و پشت سر او شیعه و سنی در کنار هم در مسجدالحرام نماز را اقامه می‌کنند.
همراهی با نهضت‌های آزادی‌بخش
مطالبات مردمی نهضت‌های آزادی‌بخش را رصد می‌کرد و از احوالات آن‌ها مطلع بود. پس از ملی شدن صنعت نفت ایران در سال ۱۳۲۹، در زمان سفر آیت‏الله کاشانی به لبنان، به‌دلیل روشنگری علامه درباره نهضت ملی شدن صنعت نفت، کاشانی مورد استقبال چشمگیر مردم لبنان قرار گرفت و بعدها نیز شهید نواب صفوی در سال ۱۳۳۲ برای شرکت در کنفرانس قدس، به محضر علامه شرف‌الدین مشرف شد. علامه با نهضت‌های آزادی‌بخش همراهی ویژه‌ای داشته است از جمله این جنبش‌ها می‌توان به «ملی شدن کانال سوئز» در مصر اشاره کرد که به دلیل حمایت از مسلمین و مقابله با استعمارگران اتفاق افتاده بود و مورد تأیید ایشان قرار گرفت.
برخورد با تازه مسلمانان
مجله «حوزه» شماره ۳۹ می‌نویسد: در برخورد با تازه مسلمانان بسیار منعطف بود. روزی یکی از مسیحیان ثروتمند لبنان نزد ایشان آمد و گفت: من می‌خواهم مسلمان شوم. وظیفه من چیست؟ علامه فرمود: دو رکعت نماز صبح بخوان و سه رکعت نماز مغرب. گفت: مسلمانان ۱۷ رکعت نماز می‌خوانند.علامه گفت: آنان مسلمانیشان یک مقداری قوی شده است والا پیامبر اسلام برای تازه مسلمانان بنابر نقل تواریخ دو رکعت نماز صبح و عصر می‌خواندند. اکنون شما که مسلمان شده‌اید همین اعمال را انجام بدهید کافی است.
مرد عدالت
علامه مرتضی آل یاسین نجفی از بزرگان شیعه معتقد بود: «شرف‌الدین در جبل عامل زندگی جدیدی را آغاز کرد. درباره امور دینی و شعائر اسلامی سخت‌گیری می‌کرد؛ اما در اخلاق و رفتار، ملایم بود. در دفاع از حق، قدرت نشان می‌داد؛ اما در برابر مردم ضعیف و ناتوان، با رفق و مدارا رفتار می‌نمود. در آن روزگار لبنان، در زمین‌داری ناهنجاری وجود داشت. توده‌های مردم، در برابر مالکان، اختیاری از خود نداشتند و برای زندگی، معنایی جز بردگی نمی‌دانستند که  درنهایت مرد حق، بر مالکان ستمگر پیروز شد.
سرانجام علامه سید عبدالحسین شرف‌الدین، در سن ۸۷ سالگی، در لبنان از دنیا رفت. پیکر او به نجف منتقل و در جوار حرم علی بن ابی‌طالب(ع) آرام گرفت.